|
| |
Прикол в том, что когда иммунная система просыпается и начинает на него хоть как-то реагировать, его в организме уже так много, что уже поздно что-то предпринимать.
Вот немножко хороших новостей, возможно потенциальное лекарство:
|
|
Несколько дней обсуждаем с друзьями врачами и учёными наметившийся прорыв в терапии COVID-19. Его комментирует в обширном гостевом посте мой друг Виктор Татарский, клеточный биолог.
Миру срочно нужно лекарство от коронавируса SARS-CoV-2 – и пока приходится тестировать десятки уже имеющихся противовирусных веществ широкого спектра действия. Несколько недавних статей объясняют, почему ремдесивир – остроумная молекула, изобретенная для терапии вируса Эболы – оказалась одной из главных надежд.
Ремдесивир – пример «нуклеотидного аналога». Такие молекулы очень похожи на нуклеотиды, из которых синтезируются ДНК и РНК: механизм их действия в том, что они встраиваются вместо нужного нуклеотида, мешая дальнейшему синтезу. Вирусные полимеразы менее разборчивы чем полимеразы млекопитающих, и более охотно включают «отравленные» нуклеотиды в свой геном.
Ремдесивир больше всего похож на аденозин монофосфат: он может образовывать водородные связи с уридином. Разработали препарат в 2016 году — однако его основные структурные элементы были исследованы в более ранних работах, позволивших компании Gilead предложить несколько действующих веществ для терапии гепатита С (1,2). Эти структурные элементы хорошо видны, если сравнивать ремдесивир с аденозин монофосфатом:
– замена связи между сахаром и пурином затрудняет расщепление молекулы клеточными ферментами;
– группа CN затрудняет встраивание клеточными и митохондриальными полимеразами, уменьшая токсичность;
– защитные группы вокруг остатка фосфорной кислоты облегчают проникновение внутрь клетки (наличие этой фосфорной группы, в свою очередь, значительно увеличивает скорость превращения ремдесивира в свою активную форму, которая уже опознается полимеразой).
Ремдесивир не стал главным лекарством от лихорадки Эболы: моноклональные антитела от компании Regeneron показали лучшую активность (3). Нынешняя пандемия опять свела конкурентов: Regeneron и Vir Therapeutics разрабатывают моноклональные антитела, которые должны инактивировать вирус. Однако антитела для каждого вируса свои, и рассчитывать на результаты клинических испытаний можно лишь ближе к осени.
Доклинические испытания ремдесивира против коронавирусов дают надежду на то что он будет работать: препарат обладает высокой активностью как в клеточных культурах, зараженных вирусами (обзор в 4), так и в животных моделях – в том числе приматах (5). Удивительно, но полимеразы коронавирусов предпочитают ремдесивир родному аденозину (вирус Эбола гораздо более разборчив: он встраивает неправильный нуклеотид в 12 раз реже, чем коронавирусы). В то же время коронавирусы гораздо более разборчивы в отношении других противовирусных нуклеозидных аналогов – фавипиравира, рибавирина и софосбувира. В красивой биохимической работе, вышедшей в начале апреля, показано, как препарат встраивается в растущую цепь РНК, останавливая синтез только после того, как за ним встраиваются еще три нуклеотида (5).
Пока что данные о клинической активности ремдесивира ограничены статьями без группы сравнения, что затрудняет их интерпретацию: поскольку для терапии отбирались пациенты, соответствующие определенным критериям, то их прогноз, скорее всего, был лучше и без применения препарата (6). Первые полноценные данные клинических испытаний ремдесивира должно быть опубликованы в скором времени, но надо быть готовым к тому, что он вряд ли станет панацеей – среди тех пациентов, которые его получали, улучшение произошло далеко не у всех.
1. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jm400201a
2. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6b01594
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910993
4. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352771420300380
5. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v1
6. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016 |
|
|
|
